De ziekte van Alzheimer is een slopende aandoening die mensen langzaam berooft van hun geheugen en cognitieve vaardigheden. Het treft wereldwijd miljoenen mensen. Bij een zeldzame erfelijke vorm, familiale Alzheimer, spelen genetische mutaties een grote rol. Eén van die mutaties bevindt zich in het PSEN2-gen, maar de rol van dat gen bleef grotendeels onbekend. Onderzoek van het team van Prof. Wim Annaert (VIB-KU Leuven), gesteund door Stop Alzheimer – Stichting Alzheimer Onderzoek, werpt daar nu licht op. Hun studie, gepubliceerd in een gerenommeerd vakblad Nature Communications, laat zien hoe PSEN2-mutaties het ziekteproces versnellen.
Bij Alzheimer ontstaan schadelijke ophopingen van eiwitten in de hersenen, zogeheten amyloïde plakken. Deze plakken bestaan uit korte eiwitfragmenten genaamd amyloïde β (Aβ), dat wordt gevormd wanneer een groter eiwit, APP, wordt “geknipt” door een enzymcomplex dat γ-secretase heet. Dit enzymcomplex is essentieel voor het goed functioneren van hersencellen.
Het γ-secretase-complex kan twee versies bevatten: één met PSEN1 en één met PSEN2. De precieze rol van PSEN2 was echter nog niet goed begrepen. Uit dit onderzoek blijkt dat mutaties in PSEN2 niet alleen leiden tot de productie van meer schadelijke Aβ-fragmenten, maar ook het interne afvalverwerkingssysteem van hersencellen verstoren. Dit systeem, dat afvalstoffen opruimt en hergebruikt, raakt overbelast, wat leidt tot een opeenhoping van schadelijke stoffen. Hierdoor raken de hersencellen beschadigd en kunnen ze minder goed met elkaar communiceren. Dit heeft een directe impact op het geheugen en het leervermogen.
“PSEN2-mutaties hebben een dubbele impact,” legt eerste auteur Anika Perdok uit. “Ze veroorzaken niet alleen giftige amyloïde plakken, maar verstoren ook de recyclingprocessen in hersencellen. Dit versterkt de schade aan hersenverbindingen en versnelt cognitieve achteruitgang.”
Volgens Prof. Annaert opent dit onderzoek nieuwe deuren: “Nu we beter begrijpen hoe PSEN2-mutaties bijdragen aan Alzheimer, kunnen we gerichter nadenken over mogelijke behandelingen. Therapieën die de afvalverwerking in cellen herstellen of de werking van γ-secretase verbeteren, zouden kunnen helpen om het ziekteproces bij familiale Alzheimer te vertragen.”
Publicatie
Altered expression of Presenilin2 impacts endolysosomal homeostasis and synapse function in Alzheimer’s disease-relevant brain circuits. Perdok et al., Nature Communications, 2024. DOI: doi.org/10.1038/s41467-024-54777-y
