Frontotemporale dementie: Belgische onderzoekers doen belangrijke ontdekking
Frontotemporale dementie (FTD) en amyotrofische laterale sclerose (ALS) zijn twee verwoestende neurodegeneratieve ziekten. Wetenschappers hebben lang vermoed dat een eiwit genaamd FUS een rol zou kunnen spelen, maar het exacte mechanisme bleef een mysterie. Een nieuwe studie door het laboratorium van prof. Sandrine Da Cruz, gepubliceerd in Molecular Neurodegeneration, onthult hoe het FUS-eiwit zich gedraagt bij deze ziekten, wat cruciaal is voor mogelijke therapeutische interventies.
Frontotemporale dementie (FTD) is een vorm van dementie op jonge leeftijd, die ongeveer 10-20% van de dementiegevallen uitmaakt. In tegenstelling tot de ziekte van Alzheimer, die voornamelijk het geheugen aantast, wordt FTD gekenmerkt door veranderingen in persoonlijkheid, gedrag en taal als gevolg van degeneratie in de frontale en temporale hersenkwabben. Amyotrofische laterale sclerose (ALS), de meest voorkomende degeneratieve motorneuronziekte bij volwassenen, wordt gekenmerkt door een selectief verlies van motorneuronen, wat resulteert in progressieve spierzwakte en verlamming, evenals slik- en spraakproblemen. Patiënten bezwijken meestal binnen 2 tot 5 jaar na de diagnose aan de ziekte. Elk jaar sterven ongeveer 100.000 mensen aan ALS.
Bij beide ziekten veroorzaakt een eiwit genaamd ‘Fused in sarcoma’ (FUS) problemen. Normaal gesproken bevindt FUS zich voornamelijk in de celkern, maar bij sommige patiënten klontert het samen (aggregeert) in het cytoplasma.
Een nieuwe studie, geleid door Prof. Sandrine Da Cruz aan het VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research, onthult hoe deze FUS-aggregaten zich verspreiden en gedragen en bijdragen tot neurodegeneratie.
Verspreiding van de ziekte
De onderzoekers injecteerden ziekte-geassocieerde menselijke FUS-aggregaten in muizen die zijn ontworpen om menselijk FUS-eiwit tot expressie te brengen. Opmerkelijk genoeg werkten de aggregaten als zaadjes, waardoor het endogene menselijke FUS-eiwit in de muizen zich ging aggregeren en verspreiden naar andere gebieden in de hersenen.
“Sonia Vazquez-Sanchez, mede-auteur van het onderzoek. “Deze bevinding suggereert een prion-achtig mechanisme, wat een proces is waarbij eiwitten misvouwen en ervoor zorgen dat andere eiwitten op een vergelijkbare manier misvouwen, wat leidt tot de verspreiding van ziekten in een lichaam.” In dit geval ‘beschadigen’ verkeerd gevouwen FUS-aggregaten gezonde FUS-eiwitten, wat leidt tot een domino-effect van schadelijke FUS-aggregatie in de hersenen.”
De aggregatie van FUS-eiwitten verergerde de leeftijdsafhankelijke cognitieve achteruitgang en gedragsstoornissen bij de muizen. Dit proces weerspiegelt wat wordt waargenomen in menselijke FTD en ALS, waar eiwitaggregaten zich verspreiden en bijdragen aan neurodegeneratie.
Een andere belangrijke ontdekking was de soortbarrière voor FUS-aggregatie. Toen menselijke FUS-fibrillen werden geïnjecteerd in muizen, die alleen muis-FUS tot expressie brengen, trad er geen aggregatie op. Dit geeft aan dat specifieke interacties tussen menselijke FUS-eiwitten nodig kunnen zijn voor de aggregatie en verspreiding.
Implicaties en toekomstige richtingen
Dit onderzoek ondersteunt de bredere hypothese dat bij veel neurodegeneratieve ziekten, waaronder Alzheimer en Parkinson, prion-achtige mechanismen betrokken kunnen zijn waarbij verkeerd gevouwen eiwitten zich voortplanten door soortgelijke verkeerd gevouwen eiwitten in normale eiwitten te induceren. Inzicht in deze mechanismen opent nieuwe mogelijkheden voor therapeutische strategieën gericht op het stoppen of vertragen van ziekteprogressie door de verspreiding van eiwitaggregaten aan te pakken.
Het onderzoeksteam onderzoekt momenteel de specifieke kenmerken van FUS aggregaat-geïnduceerde neurodegeneratie. “Het identificeren van de exacte componenten van deze aggregaten en de hersengebieden die het meest getroffen worden door hun verspreiding zal cruciaal zijn voor het ontwikkelen van toekomstige therapeutische interventies,” concludeert Prof. Sandrine Da Cruz.
Ontdek hier het volledig interview van het onderzoeksproject van Prof. Sandrine Da Cruz
Media-aandacht voor het project van Sandrine Da Cruz
